精神分裂症患者的吸烟比例显著高于一般人群，目前已有许多假说试图解释这一相关性。例如有学说认为，吸烟可能具有认知增强效果，进而可在一定程度上补偿精神分裂症的相关缺陷症状；另外，吸烟还可增加抗精神病药的代谢。一般而言，患者试图通过吸烟管理自身症状或药物副作用，是目前任何针对吸烟与精神分裂症因果关系（相对于一般效应所导致的相关性而言，如社会地位等）推测的出发点。至于吸烟本身即为导致精神分裂症的危险因素这一可能性，目前尚未得到广泛讨论。 

然而，观察性流行病学研究的结果显示，吸烟可能正是精神分裂症的危险因素。患者吸烟行为的出现往往早于疾病，即便将症状出现之前的前驱期考虑在内也是如此。吸烟同样与精神分裂症症状（尤其是阳性症状）的严重程度、其他物质滥用、频繁入院及自杀风险的升高相关。纵向研究显示，吸烟与精神病或精神病性体验发作风险的升高相关，而反向联系同样存在。由于未测量的混杂因素及反向因果关系等由来已久的问题，来自观察性研究数据的因果关系及方向性一直饱受争议。

针对吸烟可能是导致精神分裂症的危险因素，有趣的证据来自意想不到的方向。一项全基因组相关性研究确定了108个精神分裂症相关位点，其中15号染色体CHRNA5-A3-B4基因簇的一个区域所包含的多个位点与重度吸烟呈强相关。针对上述发现有两个可能的解释：1、这一区域的基因变异可能同时独立影响吸烟数量及精神分裂症的发病风险（基因多效性）；2、吸烟可能对精神分裂症的发病存在因果效应，在吸烟者中存在剂量效应关系。另外，同样的基因区域与发生肺癌的风险相关，但这一效应可能完全由吸烟所操控。

尽管吸烟对精神分裂症发病具有因果效应的证据一致，但无疑并不明确。孟德尔随机化方法中，基因变异可作为暴露因素的非混杂代理变量，这一方法有助于人们从观察性数据中获得因果关系，进而得到了越来越多的应用。当吸烟作为暴露因素时，潜在的基因多效性可通过对个体吸烟状态进行分层而得到测定。对于吸烟者而言，作为代理变量的基因变异与临床转归（精神分裂症）之间存在相关性，而对于非吸烟者则无，这一状况正是吸烟对临床转归具有因果效应的证据；换言之，若因果效应的确通过吸烟而得以发挥，则基因变异应仅在吸烟者中体现出与转归的相关性，在非吸烟者中则不体现。这一方法已被用来显示其他相关性，如吸烟与低体重指数（BMI）的因果关系。遗憾的是，在最近的精神分裂症全基因组相关性研究中，结果并未基于吸烟状态而分层，故无法鉴别吸烟和精神分裂症究竟是独立事件，抑或前者具有导致后者的因果效应。在我们看来，这一问题应得到更进一步的探讨，而效力足够强的孟德尔随机化分析则可能为这一话题提供更为强力的证据。 

           CHRNA5-A3-B4基因簇变异可能与精神分裂症直接联系，或通过吸烟行为间接联系，这两种情况并非完全互斥。人们可以推测，吸烟行为可增加大麻使用，进而直接影响精神分裂症发病风险。我们认为，这一解释不太可能，因为目前尚无证据证明CHRNA5-A3-B4与大麻使用相关。任何有关吸烟导致精神分裂症风险升高的证据均不能排除以下这种可能性，即烟草同样可以用于患者自身调控症状及药物副作用。然而，若近期的基因学发现得到确认，则将具有深远意义，并要求我们从基础层面上修改我们对于吸烟与精神分裂症相关性的认识。如果吸烟的确是导致精神分裂症的危险因素，这一发现将成为重要的公共卫生信息，而我们对于这一相关性机制的理解至关重要（例如，精神分裂症的发病是否与尼古丁或烟草中其他成分的效应相关）。孟德尔随机化方法将无法解释这些问题，但从原则上讲，针对使用纯尼古丁者的类似分析可以做到。考虑到电子香烟日益广泛的应用，针对上述问题的答案将导致公共政策层面上的持续争论：尼古丁产品究竟能否降低吸烟相关的疾病负担。