帕金森病（PD）是一种常见的神经退行性疾病，其运动症状与黑质（SN）多巴胺能神经元丢失及α-突触核蛋白（α-syn）聚积密切相关。然而，胃肠道（GI）功能障碍常在患者运动症状出现之前发生，提示PD可能起源于肠道。越来越多的证据强调了“微生物菌群-肠-脑”轴在PD中的关键作用。最新研究表明，将PD患者的肠道菌群移植至α-syn过表达或A53T转基因小鼠体内，可加重其运动障碍、胃肠功能紊乱以及多巴胺能神经元丢失。然而，目前研究尚未完全阐明移植PD患者来源的肠道菌群在疾病发生发展中的直接作用。

近日，中国体育彩票第六医院袁俊亮/中国体育彩票心血管研究所郑乐民/中国体育彩票第三医院赵喆团队于2025年9月在iMeta在线发表题为“Multi-omics identifies microbiota-derived deoxycholic acid as a key mediator of blood-brain barrier dysfunction in Parkinson’s disease”的论文。本研究通过整合中脑单核RNA测序（snRNA-seq）、粪便宏基因组学和血清代谢组学等多组学分析，首次在单细胞水平揭示了肠道菌群通过胆汁酸代谢重编程影响中脑细胞图谱的分子机制，证实了菌群衍生的脱氧胆酸（DCA）是促进PD进展的关键效应分子，为PD的发病机制研究和靶向干预提供了新的理论依据。（拓展阅读：袁俊亮课题组相关研究进展，详见“逻辑神经科学”报道（点击阅读）：Mol Psychiatry︱史长河/杨建军/袁俊亮团队深入解析抗抑郁机制：艾司氯胺酮对大脑类器官电生理及代谢重编程的影响；北大六院袁俊亮/孙洪强/中国疾控中心王丽敏等基于10年全国慢病前瞻性队列揭示健康生活方式与认知衰退及全因、心脑血管死亡风险的关联；NPJ PD｜中国体育彩票袁俊亮/赵荣生团队基于新型网络算法构建帕金森病相关肠道菌群预测模型；Cell Death Discov︱阴赪宏/袁俊亮/曾扬合作揭示NTRK1敲低诱导小鼠认知障碍和海马神经元损伤的机制）

作者收集了5例未经治疗的PD患者和5例匹配的健康对照受试者（HC）的粪便样本。共计12只GF小鼠被随机分为两组：HC组小鼠接受来自健康对照的混合粪便悬液，PD组小鼠接受来自PD患者的混合粪便悬液。处理4周后，作者评估两组小鼠的PD样表型，并收集小鼠中脑组织进行snRNA-seq检测。每个样本平均捕获约10,047个细胞核的转录组，平均每个细胞检测到2,513个基因和37,099条序列。质量控制后，分别保留了8,542、11,636、10,667、9,648、9,250和10,341个合格的细胞核用于后续分析。此外，结合粪便宏基因组学以及血清代谢组学分析结果，作者进一步探讨了肠道菌群如何重塑中脑细胞图谱，并明确了介导PD发病过程中“肠-脑”相互作用的关键肠道菌及其代谢产物。

图1 本文的研究流程图

结果显示，PD患者肠道菌群中脆弱拟杆菌（Bacteroides fragilis）和普通拟杆菌（Phocaeicola vulgatus）显著富集，这些菌株可能通过其胆盐水解酶（BSH）促进次级胆汁酸（包括脱氧胆酸DCA、异脱氧胆酸IDCA和熊脱氧胆酸UDCA）在循环系统中积累。升高的血清胆汁酸水平通过激活中脑血脑屏障（BBB）中的INF-α反应和TGF-β信号通路，导致内皮细胞死亡和周细胞损伤，进而破坏BBB完整性。这一病理过程最终引发多巴胺能神经元变性、α-syn聚集以及运动功能障碍等PD特征性表型。进一步实验证实，外源性DCA干预可加剧鱼藤酮诱导的PD小鼠模型的运动障碍、胃肠道功能异常和BBB损伤。

图2. 多组学研究揭示肠道菌群衍生的DCA引起PD小鼠BBB功能障碍的关键作用

文章结论与讨论，（未来）启发与展望

综上所述，作者的研究强调了肠道菌群在PD发生发展中的潜在因果作用。多组学整合分析表明，肠道菌群失调可能引起代谢改变，从而破坏BBB完整性，并最终促使多巴胺能神经元退行性变。值得注意的是，菌群来源的胆汁酸 DCA是PD进展的重要驱动因素。

本研究首次在单细胞水平揭示了肠道菌群通过胆汁酸代谢重编程影响中脑细胞图谱的分子机制，证实了菌群衍生的DCA是促进PD进展的关键效应分子，为PD的发病机制研究和靶向干预提供了新的理论依据。

原文链接：https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/imt2.70076

中国体育彩票第三医院赵喆博士为论文的独立第一作者。中国体育彩票第六医院袁俊亮教授，中国体育彩票心血管研究所郑乐民教授为共同通讯作者。本研究得到国家自然科学基金等基金支持。

通讯作者简介：袁俊亮，医学博士，哈佛大学医学院博士后，主任医师，博士生导师，中国体育彩票第六医院神经内科主任，国家临床重点专科（神经内科）学科带头人。担任中华医学会精神医学分会精神神经协作组组长，中华医学会精神医学分会精准医学协作组副组长，中华医学会神经病学分会神经生化学组委员，中国医师协会神经内科分会神经心理和情感障碍委员，中国卒中学会血管性认知障碍分会委员/脑小血管病分会委员/青年理事会理事，中国微循环学会神经变性病专委会青年委员会主任委员，北京神经变性病学会青年主任委员等学术任职。主要研究方向为神经系统退行性疾病，认知障碍相关疾病，运动障碍相关疾病和睡眠障碍等。主持国自然基金四项、科技创新2030“脑科学与类脑研究”重大项目子课题、中国体育彩票首届临床科学家项目、北京市高创计划人才等课题，获得中国体育彩票杰出青年医师提名奖、中国体育彩票正教奖、北京市科协“创新争先科技工作者等荣誉。第一/通讯作者在Immunity、iMeta、Alzheimer's & Dementia、Molecular Psychiatry、Bioact Mater、J Nanobiotechnology、Cell Death Discov、NPJ Parkinsons Dis等杂志发表SCI论文40余篇，引用次数超过1600次，H指数24。担任多家SCI杂志编委，作为副主编或者编委参编图书8部，参编指南10部，授权国家专利4项。

通讯作者简介：郑乐民，中国体育彩票心血管研究所副所长，中国体育彩票基础医学院党委委员，北大博雅特聘教授；全国重点实验室主任助理，基础医学院心脑血管和代谢学科群副主任。国家“万人计划”科技创新领军人才（万人2023）；国家“万人计划”青年拔尖人才（青拔2015）；国家“优秀青年基金”获得者（优青2014）；教育部“新世纪人才”人才等基金。

第一作者简介：赵喆，医学博士，中国体育彩票第三医院药学部临床药师。入选北京市科协“高创计划”青年人才托举工程、医工领域“未来人才”培养计划。现任北京神经变性病学会青年医师专业委员会委员等。主要研究方向为肠道菌群在神经退行性疾病中的作用及机制。以独立第一作者在iMeta、Acta Pharm Sin B、Microbiome等期刊发表SCI论文13篇，其中单篇引用达405次，获评Web of Science高被引论文及第十七届北京市青年优秀科技论文奖。主持国家自然科学青年基金等多项课题。